Trihomi: majhne tovarne konopljinih učinkovin

Tako raziskave aktivnih učinkovin konoplje, kot tudi široka terapevtska uporaba izdelkov iz konoplje, so bile v preteklosti omejene zaradi različnih razlogov, vključno z nezakonitostjo pridelave konoplje (zaradi psihoaktivnega delovanja in potenciala za povzročanje odvisnosti), spremenljivosti aktivnih sestavin in nizke količine nekaterih od njih v konopljinih rastlinah.

Konoplja je danes,  z več kot 420 znanimi sestavinami, ena kemično bolj raziskanih rastlin.  Najbolj zanimive med sestavinami se nahajajo v izločkih žlez, imenovanih trihomi, ki so porazdeljene po površini konopljinih rastlin. Čeprav najdemo trihome razporejene po celotni površini tako moških kot ženskih rastlin, so še posebej koncentrirani na nekaterih delih ženskega socvetja.

Žleze so sestavljene iz enega ali dveh ducatov celic, najpogosteje se oblikujejo na konicah vitkih trihomnih stebel, ki tvorijo podaljšek rastlinske površine. Te žleze izločajo aromatsko terpenoidno vsebino smole z zelo visoko vsebnostjo kanabinoidov, ki se zbira pod tanko voskasto membrano, ki obdaja celice sekretorne glave. Smola, ki jo izločajo trihomi, vsebuje različne sestavine, med katerimi se največji pomen pripisuje kanabinoidom, terpenom in  flavonoidom.

Konopljini trihomi (spletni vir).

Čeprav ima smola določeno obrambno funkcijo pred napadom insektov in gliv, so rastline konoplje, zlasti rastoče pod pogoji v rastlinjakih, še vedno dovzetne za napad številnih škodljivcev. V zadnjem času je bilo dokazano,  da kanabinoidi, kot sta kanabigerolna kislina (CBGA) in tetrahidrokanabinolna kislina (THCA), inducirajo celično smrt z apoptozo v rastlinskih celicah, pa tudi v celicah insektov. Poleg tega je tvorba THCA povezana z nastankom vodikovega peroksida, ki lahko prispeva k samoobrambi konopljinih rastlin. Ti rezultati kažejo, da kanabinoidi delujejo kot spojine za zaščito rastlin, tako kot mnogi drugi sekundarni rastlinski metaboliti.

 

 

Shematski prikaz biosintetskih poti, ki vodijo do nastanka sekundarnih konopljinih metabolitov (Andre in sod., 2016).

Kanabinoidi, terpeni in  flavonoidi so produkti sekundarnega metabolizma. Kljub temu, da so kanabinoidi najbolj prepoznavne bioaktivne snovi konoplje in njihove  farmakološke lastnosti zelo dobro preučene, druge snovi niso nič manj zanimive, saj se jih prav tako povezuje s potencialnimi pozitivnimi učinki na zdravje.  Nadaljne raziskave se usmerjajo predvsem k aktivnim sestavinam, ki bi lahko delovale sinergistično in prispevale k farmakološkemu učinku konopljinih ekstraktov.

Danes vemo, da je korist za zdravje ljudi, ki izhaja iz uživanja sadja, zelenjave in drugih živil rastlinskega izvora, posledica sinergije med različnimi bioaktivnimi spojinami. Podobno velja tudi za zdravila na osnovi konoplje, saj  izkažejo svoje farmakološke učinke s pomočjo sinergije ali antagonistične interakcije med različnimi vsebovanimi učinkovinami.

 

KANABINOIDI

Kanabinoidi veljajo za glavne biološko aktivne sestavine konoplje. V literaturi je bilo do sedaj poročano o več kot  kot 90 različnih kanabinoidih, čeprav so nekateri med njimi produkti razgradje. Mechoulam in Gaoni sta leta 1967 kanabinoide definirala kot skupino C21 spojin, značilnih za in prisotnih v Cannabis sativa, vključno z njihovimi karboksilnimi kislinami, analogi in transformacijskimi produkti. Zaradi omejenosti omenjene farmakognostične opredelitve, je bila kasneje potrebna njena razširitev.

Moderna opredelitev kanabinoidov poudarja sintetično kemijo in farmakologijo ter vključuje sorodne strukture in druge spojine, ki vplivajo na kanabinoidne receptorje, kar pa ustvarja več kemičnih podkategorij kanabinoidov. Kadar želimo poudariti, da gre za naravno prisotne kanabinoide v rastlinah, jih imenujemo fitokanabinoidi.  Kemično, fitokanabinoidi pripadajo terpenofenolom, ki so v naravi zelo pogosti.

Fitokanabinoidi se kopičijo v že omenjenih žleznih dlačicah, kjer običajno predstavljajo več kot 80% subkutikularne sekrecije. Na splošno lahko vsi deli rastlin vsebujejo kanabinoide, razen semena. Največ sledov kanabinoidov v semenih je verjetno posledica kontaminacije s konopljinimi cvetovi.

Med rastlinskimi deli ni nobenih kvalitativnih razlik v kanabinoidnem spektru, razlike so zgolj v količini kanabinoidov. Najvišje koncentracije kanabinoidov (% suhe snovi rastlinskega materiala) najdemo v cvetovih. Vsebnost kanabinoidov je nižja v listih, še nižja v steblu in najnižja v korenini. Konoplja, gojena na prostem, ima na splošno nižje koncentracije kanabinoidov v primerjavi s konopljo, gojeno v zaprtih prostorih.

Ko se rastline gojijo v umetnih, visoko donosnih pogojih se lahko pridobijo cvetovi s kar 25 do 30% smole, ki jo večinoma sestavlja tetrahidrokanabinol (THC), v obliki njegovega kislega prekurzorja THCA. Ta visoka številčnost ene same vrste sekundarnega metabolita je v rastlinskem kraljestvu praktično neprimerljiva. Zanimivo je, da THC, psihotropna aktivna sestavina konoplje, ne vsebuje dušikovega atoma in zato ni alkaloid. To je med psihotropnimi aktivnimi spojinami redkost.

Kanabinoidi se sintetizirajo kot aromatične karboksilne kisline in se v večini primerov v rastlinah ne nahajajo v nevtralnem stanju.  Pod pogoji povišane temperature ali pod vplivom svetlobe se lahko spremenijo v nevtralne homologe in sicer v procesu  dekarboksilacije.

Glavna kanabinoida, ki ju poznamo zaradi njunih terapevtskih učinkov, sta THC in kanabidiol (CBD), ki sta nevtralna homologa THCA ter kanabidiolne kisline (CBDA). THC je glavni kanabinoid medicinske konoplje, medtem ko CBD prevladuje v industrijski konoplji in je drugi najpomembnejši kanabinoid medicinske konoplje.

Večina bioloških lastnosti, povezanih s kanabinoidi, temelji na interakciji z endokanabinoidnim sistemom pri ljudeh. Endokanabinoidni sistem vključuje dva kanabinoidna receptorja, CB1 in CB2, kot tudi dva endogena liganda, anandamid in 2-arahidonoilglicerol. Domneva se, da endokanabinoidi uravnavajo ali igrajo regulatorno vlogo pri različnih fizioloških procesih, vključno z apetitom, občutkom bolečine, razpoloženjem, spominom, vnetjem, insulinom, občutljivostjo in presnovo maščob in energije.

 

THC je delni agonist obeh receptorjev CB1 in CB2, vendar ima višjo afiniteto za receptor CB1, kar se zdi, da posreduje njegove psihoaktivne lastnosti. Poleg tega, da so prisotni v centralnem živčnem sistemu in v možganih, se receptorji CB1 pojavljajo tudi v imunskih celicah in v gastrointestinalnem, reproduktivnem, nadledvičnem, srčnem in pljučnem tkivu. CB2 receptorji imajo imunomodulatorne učinke in regulirajo aktivnost citokinov.

THC ima več molekularnih tarč, kot zgolj CB1 in CB2 receptorje. Kaže močno protivnetno, antikancerogeno in analgetično aktivnost. Povezuje pa se ga tudi  s številnimi neželeni učinki, kot sta anksioznost in imunosupresija.

 

CBD je najbolj razširjen fitokanabinoid v industrijski konoplji in drugi najpomembnejši v medicinski konoplji. Obsega široko paleto farmakoloških lastnosti, kar pa  je bilo dolga leta spregledano. Deluje tudi kot pomembna spremljajoča spojina, saj lahko zmanjša stranske učinke THC in lahko tako poveča varnost uporabe konopljinih ekstraktov. Raziskave in vitro in na živalih so pokazale, da CBD med drugim deluje proti anksioznosti, proti slabosti, antipsihotično, protivnetno in ima imunomodulatorne lastnosti.

CBD je zelo obetaven kanabinoid, pokazal je potencial tudi kot terapevtsko sredstvo v predkliničnih študijah bolezni centralnega živčnega sistema, kot so epilepsija, nevrodegenerativne bolezni, shizofrenija, multipleskleroza, afektivne motnje in centralna modulacija prehranjevalnega vedenja. Zanimivo je, da ima CBD tudi močno protiglivno in protibakterijsko delovanje, še bolj pa je zanimivo, da deluje celo proti meticilinu odpornemu Staphylococcus aureus (MRSA).

 

Po THC in CBD je CBC tretji najpogostejši fitokanabinoid. CBC naj bi prevladoval v mlajših rastlinah, z zorenjem pa naj bo se njegova količina v rastlinah manjšala. CBC deluje izrazito protivnetno, pomirjevalno, protibakterijsko in protiglivno. Je tudi močan zaviralec privzema anandamida, endogenega liganda CB receptorjev.

 

CBN je produkt razgradnje THC in se večinoma nahaja v starejših konopljinih rastlinah. CBN ima dvakrat nižjo afiniteto za CB1 receptorje in trikrat večjo afiniteto za CB2 receptorje v primerjavi s THC. Tako vpliva na celice imunskega sistema bolj kot na centralni živčni sistem.

Trenutno zdravljenje s kanabinoidi je omejeno na posebne primere, na primer za spodbujanje apetita pri HIV-pozitivnih bolnikih.

 

TERPENI

Terpeni so odgovorni za konopljin  vonj in okus. Doslej je bilo v konoplji najdenih več kot 100 različnih terpenoidov. Poznamo več družin, glede na število ponavljajočih se izoprenskih enot s petimi ogljiki. Monoterpeni  imajo po 10, seskviterpeni po 15, triterpeni pa po 30 ogljikov.

Medtem ko so kanabinoidi brez vonja, so hlapni monoterpenoidi in seskviterpenoidi spojine, ki dajejo kanabisu poseben vonj in okus. Eden od seskviterpenoidov je na primer spojina, ki jo prepoznajo psi iskalci drog.

Količina  ter porazdelitev terpenov v rastlini se spreminja glede na številne parametre, kot so okoljski pogoji in zrelost rastline. V konopljinih listih, cvetovih in koreninah so zaznali monoterpene in seskviterpene, triterpeni pa se nahajajo predvsem v koreninah, vlaknih in olju semen.

Terpeni se skupaj s kanabinoidi uspešno uporabljajo kot kemotaksonomski označevalci, saj se obravnavajo kot glavni fiziološko aktivni sekundarni metaboliti konoplje. Pri gojenju v standardiziranih pogojih je bila ugotovljena pomembna in pozitivna korelacija med stopnjami terpenov in kanabinoidov. To je mogoče razložiti z dejstvom, da se monoterpeni in seskviterpeni sintetizirajo v istih trihomih kot kanabinoidi.

Terpeni so lipofilne spojine, ki zlahka prečkajo membrane in krvno-možgansko pregrado. Predstavljajo široko paleto farmakoloških lastnosti, ki so bile pred kratkim opisane v več pregledih člankih.

Zaradi sinergističnega delovanja s kanabinoidi je znanih več obetavnih aplikacij kombiniranih pripravkov, na primer za zdravljenje aken iz CBD ter monoterpenov (limonena, linalola in pirena),  antiseptična substanca iz CBG in pinena in  pripravek za zdravljenje anksioznosti iz CBD ter limonena in linalola. Za zdravljenje motenj spanca se uporablja mešanica kariofilena, linalola, mircena in ekstrakta CBD/THC.

 

FLAVONOIDI

Fenolne komponente predstavljajo skupino najbolj pogostih sekundarnih rastlinskih metabolitov. Predstavljajo več kot 10 000 različnih struktur, vključno s fenolnimi kislinami, flavonoidi, stilbeni in lignani. Fenolne komponente v rastlinah naj bi pod nekaterimi fiziološkimi pogoji na rastlino delovale antioksidativno, kot zaščita pred oksidativnim stresom.

V konoplji je bilo določenih okoli 20 flavonoidov, od katerih večina predstavlja flavone ter flavonolne podrazrede. Flavonoidi v konoplji imajo veliko bioloških učinkov, mnogi so podobni učinkom terpenov ter kanabinoidov. Delujejo protivnetno, protirakavo ter nevroprotektivno.

 

 

VIRI IN LITERATURA:

  • Andre C. M., Hausman J. F. in Guerriero G. Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules (članek).
  • Aizpurua-Olaizola O., Soydaner U., Öztürk E., Schibano D., Simsir Y., Navarro P., Etxebarria N., Usobiaga A. 2016. Evolution of the cannabinoid and terpene content during the growth of Cannabis sativa plants from different chemotypes (članek).
  • Hazekamp A. 2017. Cannabis; extracting the medicine (doktorat).
  • Mechoulam R. in Gaoni Y. 1967. Recent advances in the chemistry of hashish (članek).
  • Spletni vir: https://www.midwestcompassion.org/2017/11/28/really-know-cannabis-trichomes/